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GMP常见问与答

药闻资讯 2018-11-07 14:32:54

问题:采购的设备仪表校验是否能直接使用厂家的校准证书?

答:一般安装后应该重新校准,运输和安装过程都有可能影响到仪表的精度。


首先要区分是否强检仪表,是否关键性仪表,是否直接影响产品质量的仪表。


强制检定的仪表一定要拿到当地计量部门的检定证书才能使用。直接影响产品质量的关键仪表,建议重新校准后使用,尤其是容易受到运输过程及安装过程影响的、敏感性的、稳定性较差的仪表,建议重新校准后使用。


其它稳定性较好的、精度不高的、非关键的仪表,首次可以采信出厂校准证书,到下一校准周期再校准。

 

问题:更衣后段的静态级别问题?

答:GMP要求,更衣后段区域应符合高洁净级别的静态要求。更衣后段一般是指穿高级别的洁净服的房间。至于更衣前段,应该完全符合低洁净级别的要求。那么实际上更衣后段并非严格意义上的高洁净级别区域,可以规定为过渡区,对于动态要求自行制定可接受标准。

 

问题:冻干机需要单独配一个外置的CIP清洗站吗?

答:大家都知道CIP清洗通常是设置喷淋球清洗,喷淋需要足够大的压力和流量,如果你的水系统在CIP清洗用水点本身具有足够大的压力和流量,就不需要CIP清洗站,CIP的时候可以通知其他用水点停止用水,整个水系统只供CIP使用,应该是没有问题的,如果压力不够也可以采用CIP管道加压泵。


如果CIP需要使用酸液或者碱液清洗,一般需要配置酸碱储罐。为了保证CIP大量用水又不影响其它用水点的正常用水,最好是设置专门的储水罐和清洗泵,也就是所谓的CIP清洗站。

  

问题:口服液体制剂与固体制剂车间的空调系统有什么区别?

答:固体车间空调系统,以控制产尘、除尘、防止粉尘污染为重点,产尘房间可以设计除尘直排或回排风切换,并保持负压。对于温湿度敏感物料,重点需要控制温度、湿度。

液体制剂,主要是考虑环境的除湿排湿,物料及产品对温湿度不敏感的可以放宽要求,但是需要特别注意控制环境微生物的滋生。

 

问题:洁净区内的蒸汽管道如何做保温?

答:1、最好是不锈钢套管完全密闭焊接,填充保温材料。2、其次是保温材料外面使用PP塑料彩壳粘接,但是经不起碰撞挤压等操作。3、还可以采用不锈钢皮包裹扣接,但是比较难以做到光滑无毛刺。


问题:一个空调机组可以做成BCD三个级别都有么?

答:当然可以,从HVAC系统设计来说,各个洁净级别的不同,关键在于换气次数不同、终端高效过滤器的选择、悬浮粒子与微生物的控制水平不同。如果交叉污染的风险可以接受,风量、风压、压差梯度都能够有效控制的话,当然可以。就怕很难实现有效控制交叉污染和经济条件运行。


对于面积较小的中试型生产车间可以这样设计,如果是面积较大的规模化生产车间,不建议这样设计。


问题:注射用水回水温度低于标准要排放?

答:GMP推荐注射用水保存方式为70℃以上保温循环,如果是长时间保存注射用水,需要持续满足温度条件。但是在大量用水阶段短时间低于设定标准,我觉得是可以接受的。至于低于标准是否必须直接排放,要看风险是否可以接受。如果设置了自动控温设施与加热装置,短时间低于标准并且在规定时间内能够恢复,其风险是可以接受的,不是必须排放。

 

问题:D级洁净区个别房间可以放置独立除湿机吗?

答:只要不对环境造成额外的污染,当然是可以的。还要看除湿的方式方法,如果是转轮除湿,再生风系统单独从室外取风并单独排出室外,风险较低。如果是冷凝除湿,需要重点考虑冷凝水的排放和冷凝水在室内的环境污染问题,最好定期排空、吹干。


如果采用送风管道式除湿或者室外安装的除湿机当然更好。

 

问题:一个生产车间装有十几台净化空调机组,非最终灭菌产品,采用自动化控制温度、湿度、压差等,经常会在不同的地点产生报警,每天都有上千条超标报警,请问大家都是怎么处理这些报警的?

答:洁净室的在线监测系统,主要是监测洁净室的“温度、湿度、压差、悬浮粒子……”等数据,而不同的洁净级别区域、不同的生产环境条件,都需要根据产品的生产工艺需要和质量风险制定不同的可接受标准,同时需要制定警戒限和行动限,也需要根据不同的风险等级对报警进行分类,对于非关键数据的报警可以不予做任何处理,存档并定期检查相关报警数据即可,对于关键的超警戒限数据,需要给予登记并密切关注,对于关键的超行动限数据,需要登记并进行相应的处理措施,使之尽快恢复正常。对于超过合格限的关键数据,必要时需要启动偏差调查。


如果是短时间的温度、湿度、压差、悬浮粒子的数据波动,可能是正常的操作导致的,比如配液、加料、出料、加热、清洗、人员进出物料传递的开关门操作……这些报警可以只做登记并注明原因,无需处理。只有长时间无法恢复的、有规律的、超行动限的报警,我们才认为是异常事件,需要进行相关的处理。


问题:洁净区多个房间如果温湿度不同时如何调节空调系统?

答、洁净室不同的房间生产工艺操作类型不同,产尘、产湿、发热……不一样,设计之初就需要考虑每个房间的送风量与换气次数的不同,以满足散热、除尘、除湿、保证洁净度要求。出现多个房间温湿度不同时,对主空调机组的参数调节可能无济于事,那就需要在满足换气次数的前提下调整单个房间的送风量,如果无法调节,只能优先满足关键房间的温湿度要求。

 

问题:计算机系统URS怎么写?

答、对于用户来说,通常情况下,并不建议单独写计算机系统的URS,基于“计算机化系统”的概念,我们需要写的是“计算机化系统”的URS,包含计算机系统的硬件、软件、被控制设备与系统、被监测对象、所有的性能功能、所有的相关文件资料SOP、人员培训等方面的需求。

对于计算机系统,用户需求说明(URS)重点关注:

     需要计算机帮我们做什么?(功能清单)

     每一个功能的控制方式,执行过程?(工艺流程图)

     每一个功能的传感器输入、执行信号输出(输入输出方式)

     操作人员对人机接口的操作要求?(人机接口输入输出方式)

     系统的安全性要求?(权限设置)

     安装空间、位置、所处的环境?

     硬件、软件的基本配置要求?

     测试、验证、培训、质量控制、变更控制、文件记录要求

     预算、货期、合约等商务要求

 

问题:B级环境的日常监测各位大神们都采集多少升啊? 690L么?还是采集一分钟即28.3L或 100L然后在等比例换算成690L的粒子数?

答:洁净级别确认,当然需要按照ISO14644规范要求采集690L以上。

对于日常离线监测监测,满足最小采样量要求即可


采样量:(GBT16292静态)

≥0.5μm,AB为5.66L,CD2.83L。

≥5μm,AB为8.5L,CD8.5L。


对于在线监测,只有采样速率和采样周期的设置,通过计算机系统进行自动计算悬浮粒子,满足每个采样点至少2L,采样时间至少1min即可。

 

问题: B级区缓冲间如何设计?

答:人员进出采用互锁的气闸设计,人员必须严格按照无菌更衣要求操作。 

对于物料、内包材、器具……进入,都必须采用消毒、灭菌、除热原、无菌脱包……进入,也就是要通过适当的设备进入无菌区。


对于物料、半成品、器具……的传出,可以通过互锁的气闸间、带层流的传递窗、鼠洞装置。


除了灭菌设备,缓冲气闸间都必须与无菌区同步进行环境消毒灭菌。

 

问题:除尘设施排放口采取什么过滤设施?

答:高活性成分的排放,加H13或H14高效过滤器(最好是袋进袋出的过滤箱),其他加F9中效过滤器(初中效过滤箱),首先要风险分析,粉尘所含物质是否有毒有害、高致敏、高活性,然后根据分析结果选择适合的过滤器(有自带灭活的,袋进袋出的,活性炭吸附的,甚至化学喷淋的……)


问题:ISO和BPE的管道标准有什么差异?

答:ISO2037《食品工业用不锈钢管》,ISO2852《食品工业用不锈钢套管》,属于国际标准。ASME BPE是制药/生物制药/食品/化妆品的指导性规范,描述了洁净管道系统,如洁净工艺管道/制药用水/洁净蒸汽……等从设计/安装/认证到维护的理念。对于材料、加工、焊接、清洗、包装、文件……等要求,ASME BPE内容更加详细具体,更加严格,更具有指导性,但是也不能笼统的说BPE标准就一定比ISO标准更高,详细的技术指标,大家可以自己去看相关的技术标准。

 

问题:工厂自动化的模拟输入输出和数据输入输出如何测试?

答:数字量传递的是0和1的开关量,它表示的是二进制的状态;而模拟量传递的是连续变化的一段信号范围,比如外部输入的4-20mA,输出的0-10V……信号。计算机本身只能处理数字信号,所以经各类传感器或变送器传送过来的电压、电流、温度、频率等信号(即模拟量),必须通过模数转换模块变成数字量信号输入计算机,而有的执行机构又只能接受模拟量信号,所以需要数模转换模块变成模拟量信号给执行机构,这就是模拟输入输出。


模拟输入输出的测试,第一步是模拟量I/O端口测试,可以采用信号发生器产生规定的模拟信号代替传感器信号输入,并使用信号测试仪表来测试模拟输出信号。第二步是带传感器模拟信号输入和给显示仪表或执行机构的模拟量输出的信号测试,同样可以采用测试仪表来检测。


数字量输入输出测试,第一步同样可以采用数字信号发生器或开关信号输入,使用信号测试仪表来进行数字量输出信号测试。第二步连接数字信号传感器、限位器、开关、同步信号……等数字量输入,测试数字量输出信号或观察相关执行机构动作。

 

问题: 为什么有的蒸汽管路有很大的声响?

答:如果是撞击声或者噼啪声,可能是蒸汽阀门开启速度过快造成蒸汽对管道的冲击震动,或者冷管道突然遇到热蒸汽造成的应力形变响声,或者是冷凝水没有排尽造成锤击现象。


一些较轻微的响声,应该是蒸汽在管道内快速流动时同管道内壁产生的摩擦声音,或者较轻微的水击响声和震动声音,有时候会有共鸣声音,蒸汽泄露的排气声音……

 

问题: B级区能否设消防箱?

答:如果符合洁净条件、密封良好、无死角、易清洁、耐受消毒灭菌,就可以设置。不过最好不要直接在无菌区设置消防箱,因为可以设置在无菌区之外,只要紧急情况下能够比较容易地送到无菌区使用就行。


如果非要设置,也必须完全密闭,前面板用玻璃密封,后面要设置检查口,因为消防器材必须定期检查其完好性与使用性能。

 

问题:脉动真空灭菌器上纯蒸汽如何保证干度(加装汽水分离器)?

答:干度指每千克湿蒸汽中含有干饱和蒸汽的质量百分数。实际蒸汽中很难产生100%的干蒸汽,通常都带有一定量的液滴。如果水蒸汽中含有10%质量的水分,则蒸汽干度为0.9。保证干度,就要想办法降低蒸汽中携带的水分,提高蒸汽温度、保证管道适当的坡度、做好管道保温、管道上增加疏水阀、使用点增加汽水分离器……都是保证蒸汽干度的有效措施。

1、防止纯化水系统增压泵空转的措施?

答:1、液位控制,原水罐(或中间水罐)液位低报警,一级增加泵停止运行。

2、压力控制,泵前或泵后压力低报警,停止增压泵运行。

3、管道上如果有阀门,最好设置阀门开关与泵启动连锁。

4、采用具有自保护功能的高压泵。

 

问题:电容式液位计与压力式液位计的选择?

答:电容式液位计是依据电容感应原理,当被测介质浸汲测量电极的高度变化时,引起其电容变化,从而检测液位高度。良好的结构及安装方式可适用于高温、高压、强腐蚀、易结晶、易堵塞……液体、粉状、颗粒物料,可测量强腐蚀性、高温高压介质、密闭容器的液位,与介质的粘度、密度、工作压力无关。压力液位计是是通过不同的液位压力的大来检测液位的高度。

压力式液位计结构简单、使用方便、价格低廉,但是不适合密闭容器、带压力的容器的液位测量,也不适合高温、高压、黏稠、粉体、颗粒……等液位、料位测量。

 

问题:请问净化区跨楼层设计是否可行?

答:只要能够满足洁净级别要求和生产工艺要求,当然是可行的。只是技术夹层、楼梯电梯、空调系统管道、人物流通道的设计,可能更为复杂。如果工艺需要跨楼层设计洁净区域,最好设计成独立的几个洁净区域,物料通过适当的转运方式来实现合理化生产,尤其是无菌区域最好不做跨楼层洁净区设计。

 

问题:温度探头无线的好还是有线的好?

答:无线探头使用方便,优点大家都知道。最大的缺点是无法实时读取数据,除了无法在灭菌过程中观察温度外,另一个缺点是失败探头只能在试验结束后尝试下载数据时才会被发现。目前虽然有的无线探头有射频技术可以实时传递信号,但是数据精度和灵敏度无法保证,还有电池不耐用,探头和电池价格昂贵。


有线探头,耐用、便宜、数据实时、精度更高、探头可替换性强,价格相对便宜,数据能实时读取,不用等灭菌过程结束后再下载数据,另外损坏的探头和校准不合格的探头使用新探头可以替换,缺点就是使用不方便,在放置探头、取回探头以及灭菌器装载和卸载时必须仔细小心,而且只适合静态测试。

无线探头更适合隧道烘箱、旋转灭菌柜等“动”设备的测试,以及大空间的仓库温湿度测试,布点更加灵活,不受线缆的限制。

 

问题:公司有专人有检定员的资格证书,能不能自己校验呢?

答:公司只有检定员资格证书的人员是不能从事内部校准的,而且也不需要一定有检定员证书,检定员资格证书现在已经取消了。


内部校准应满足四个条件:经过培训的人员、标准计量器具、适当的校准环境、相关的校准规程,缺一不可。

 

问题:关于强制检定中的四个分类中“医疗卫生”是不是包含药品生产?

答:用于医疗卫生的强检工作计量器具是指:在医疗诊断、治疗、防疫活动中所使用的并列入《中华人民共和国强制检定的工作计量器具目录》的工作计量器具,不包含药品生产。


用于贸易结算的计量器具是指:在国内外贸易活动中或者单位与单位、单位与个人之间直接用于经济结算、并列入《中华人民共和国强制检定的工作计量器具明细目录》的计量器具。不包括企业内部结算用的工作计量器具。


用于安全防护的强检工作计量器具是指:在保障安全生产、改善劳动条件,防止伤亡事故和保护劳动者人身健康与生命财产安全活动中所使用的并列入《中华人民共和国强制检定的工作计量器具目录》的工作计量器具。

用于环境监测的这类,有的企业有环保站,有些信息对外公布的,或环保部门在线监测的肯定是强检的。

 

问题:校准后的误差值是否需要修正?

答:校准是在规定条件下,为确定测量仪器或测量系统所指示的量值,或实物量具或参考物质所代表的量值,与对应的由标准所复现的量值之间关系的一组操作。简单说,就是找到测量值和实际值之间的关系。


那么问题来了,这组关系包含了误差的存在,可能是线性误差、也有可能是非线性误差,如果能够通过校准、调整,将这个误差消除到可接受范围,以后测量读数就不用修正。如果不能将这个误差消除到可接受范围,那么通过测量读数后的修正,得到误差可接受的量值,也是可以的。

对于校准来说,没有合格与不合格的判定,只要通过修正可以得到可接受的量值,就可以。

 

问题: 标准仪器是否可以临时作为生产用记录仪器?

答:可以,只要选型正确、符合使用条件,量程、精度、不确定度……等符合生产工艺使用要求,就可以使用。只是同样精度的标准仪器可能价格更昂贵,用于工作器具属于大材小用,或者标准仪器有可能不适合恶劣的工作环境条件。

 

问题 实验室的烘箱、干燥箱、培养箱、水浴锅等的温度显示仪器自己用计量局校准过的温度计进行校准,可以吗?

答:可以,前提是计量局校准过的温度计的精确度要高于被校准仪器。


问题: 温度验证仪校验能否自己进行?

答:只要你们购买的标准温度计精度大于验证仪的温度计,干井的温度控制精度大于验证仪的精度等级,而且标准温度计和干井经过法定计量部门的校准或检定,作为标准器用,有经过培训的人员,你们就可以自己校准验证仪,前提是,验证仪不能用来校准同级别或高级别的温度仪表,只能用来校准比他精度等级低的仪表。经过校准的精度高于被校准计量器具的,就可以用来校准精度比较低的被校准器具。干井,创造温度环境,多少度到多少度,也有控制精度和误差范围。


问题:空调停机重新启动后车间结露如何防治?

答:之所以会结露,就是因为空气中“热”的水蒸气遇到“冷”的物体,物体表面温度降至露点温度以下,使水蒸气达到饱和而析出,水滴就会凝结到物体表面。

空调停机后再开机,由于室内温度较低,室外热的空气通过空调机组进入室内时还未来得及被冷凝器降温,热空气遇到室内冷的墙面,达到露点温度就会结露。尤其是室外空气含湿量高的时候,室外梅雨天气的时候,采用大温差送风,室内也容易结露。

反之,北方室外高寒天气非常非常的冷,室内温度较高空气含湿量也较高的时候,温差达到了露点,室内窗户上也会结露。

解决方法:

1、开空调之前如果先开冷水,滞后一段时间再开风机,使热的空气充分冷却后再进入室内,就可以避免结露。

2、设计成自动调节的新风阀,空调机组开启的时候,在保证压差的情况下缓慢开启新风阀,以免室外的大量湿热空气进入空调机组来不及被冷凝除湿进入室内。

3、正常运行时室内温度控制在一个合理的水平,尽可能减少室内外的温度差,也可以避免日常运行时候的结露。


问题:RO膜的原水回收率及RO浓水怎么二次利用?

答:系统回收率是指反渗透装置在实际使用时总的回收率,回收率受给水水质、膜元件的数量及排列方式等多种因素的影响,小型反渗透装置由于膜元件的数量少、给水流程短,因而系统回收率普遍偏低。而工业用大型反渗透装置由于膜元件的数量多、给水流程长,所以实际系统回收率一般均在75%以上,有时甚至可以达到90%。


一般RO装置设计回收率75%左右,当原水含盐量较低时,有时也可釆用80%,如原水中某种微溶盐含量高,有时也釆用较低的系统回收率以防止结垢。 


对于小型反渗透装置如果要求较高的系统回收率,最常见的对策是釆用浓水部分循环,即反渗透装置的浓水只排放一部分,其余部分循环进入给水泵入口,此时既可保证膜元件表面维持一定的横向流速,又可以达到用户所需要的系统回收率。或者一级浓水间歇性给到原水箱,二级浓水、EDI浓水给到二级RO之前,或者都给到原水箱也可以。


问题:哪些房间需要装压差计?

答:通常需要安装压差计的位置有:

1、一是不同洁净级别之间的人流/物流通道的更衣室/缓冲间/气闸室/ 传递窗/鼠洞装置……都需要在合适的位置安装压差计。

2、二是相同洁净级别内的关键受保护房间/产尘产污房间对走廊之间。

3、三是一些设备的保护罩/称量罩/层流罩/RABS与环境空间之间。


问题:公司内部校准需要什么资质?

答:1、配置一定素质的计量人员。(经过培训考核,能够胜任相关工作的人员,没有强制要求什么官方资质证书,也没有强制要求接受官方培训,只要经过专业技术培训,掌握相关的工作技能,能够保证“量值的可靠传递与可靠追溯”,当做公司内部的一个工作岗位管理就可以了。)


2、配置高出“被校准的计量器具”一个等级的标准计量器具(标准、标准物质、标准器),一般配备经过强制检定的“企业最高标准器”就可以自行逐级校准了。


3、配备必要的校准环境(校准如在现场进行,则环境条件以能满足仪表现场使用的条件为准)。


4、编制相应计量器具的校准规程,规定校准周期。(公司的《校准操作规程SOP》主要依据国家《校准规范》及《检定规程》等编写。


5、无法定依据或其它计量机构均无能力校准的计量器具,使用部门可根据该仪器的出厂说明及国内外相关的权威资料等,建立合理的校准方法进行内校。


以上内部校准不适合对外承担校准业务,否则就需要校准实验室计量建标。


问题:公司内部可以用校准过的非标准器做校准吗?

答:需要先了解标准器具的定义:

计量标准器具主要包括:

1、基准(器)又叫“原级标准”。指定或被广泛承认的具有最高计量学特性的标准器,其值无需参考同类量的其他标准器即可采用。例如在测量质量时,计量基准是一块保存在巴黎的铂铱合金,即国际千克原器。在其他方面,一些计量基准是基于自然不变的规律之上的,例如光速度等等。所以即使世界上所有计量实验室都不存在了,这些基准也可以重建。


2、次级标准(器)又称“副标准”,通过与基准器直接或间接比较确定其值和不确定度的标准器。


3、参考标准(器)在指定区域或机构里具有最高计量学特性的标准器,该地区或机构的测量源于该标准。


4、工作标准(器)经参考标准器校准的标准器,用于日常校准或检验实物量具、测量仪器仪表和参考物质。


5、国际标准(器)经国际协定承认的标准器,作为国际上确定给定量的所有其他标准器的值和不确定度的基础。


6、国家标准(器)经国家官方决定承认的,在一个国家内作为对有关其他计量标准定值的依据。一般在一个国家内,国家标准器也就是基准器。


7、比对标准:用于同准确度等级的标准器之间相互比对的标准器。


一般企业内部的最高标准器为参考标准器,其它标准器为工作标准器,相同准确度等级的标准器可以叫做相互比对标准器。


实际上只要是用来进行校准和比对的仪器仪表都叫做标准器,如果不用来校准和比对,也可以作为工作仪器仪表使用,那么标准器就只是一个相对的概念。


问题:大量更换零部件需要审计还是验证?或者走日常维修养程序?

答:首先判断是否需要启动变更控制,如果是更换“非同等”的关键部件,一定要启动变更控制,如果有可能影响到关键质量属性或者关键工艺参数,就需要进行相关的确认与验证,反之,只走维修流程并进行相关的测试就可以了。


如果是大量更换非关键部件或者大量更换“同等”关键部件,有可能累积影响关键质量属性或者关键工艺参数,尽可能启动变更控制,进行相关的确认与验证,如果涉及工艺变更,还需要启动工艺验证,甚至稳定性研究。


所有的流程,都应该基于对产品质量风险的评估,没有人可以准确地告诉你到底该怎么做。


问题:PLC上的温度、压力等等的校准是否属于计算机验证?只校准传感器行吗?

答:首先,PLC系统应该属于计算机系统,需要进行相关的计算机系统验证。

其次,PLC上的温度、压力等传感器,必须定期进行校准。

校准方式:

1、传感器单独校准,然后与PLC的相关模块及显示装置一起校准。


2、不对传感器进行单独校准,直接进行现场环路校准。也就是直接把传感器、PLC的输入模块、显示装置、打印装置……连接在一起进行校准,这样可能更准确、更简单、更有效。


只校准传感器,肯定是不行的。


问题:胶塞跟铝盖公用一个湿热灭菌器是否可以?有人说铝盖会污染胶塞?

答:如果是胶塞铝盖清洗灭菌机,那么可能在清洗过程中会有脱屑的风险,交叉污染的可能性还是存在的,如果每批次清洗灭菌之间有足够的设备清洗、清洁,公用的风险是可以接受的。如果是免洗胶塞和免洗的铝盖,应该是装呼吸袋密封湿热灭菌,那么交叉污染的风险应该完全是可以接受的,所以,胶塞铝盖共用一个湿热灭菌器完全没有问题。


问题:设备使用日志和设备运行记录的区别?


答:新版GMP对生产和检验设备提出要求,需要有使用日志,详细记录设备使用、清洁、维护的日期、时间,药品名称、批号等等相关信息。也就是说这台设备(仪器)“什么时间到什么时间、由谁、进行了哪些使用、操作、清洁、维护、校准……活动”,使用和操作涉及到“哪些药品名称、批号,或者哪些关键信息”。关注点在于追溯与产品生产质量相关的活动。


而设备的运行记录,是按照时间间隔顺序记录设备的主要运行参数和运行状况的记录,同时也可以记录设备的使用、清洁、维护……等信息。关注点在于设备本身的运行性能和运行状况。


问题:仪器校验失败该怎么办?

答:仪器校验,专业词汇应该分为“检定和校准”两类,如果发生检定或校准失败,或者出现仪器失准,应该首先做好记录,并进行调整或维修使其恢复正常。


校准过程如不能调整使其恢复正常,可以记录误差修正值,使用过程进行修正记录。检定不合格,就需要出具不合格报告。


从GMP方面考虑,检定或者校准出现失准,无论是否可以调整和修正,都应走偏差程序,除了进行调整或维修之外,对之前的检验、生产等质量活动进行风险评估,对产品质量进行回顾,评估已受到的质量影响。


调整或维修后仍不能校准合格,可以读数增加修正值使用,校准本身就不做合格与否的判定,只要知道偏离多少数值就可以了,加修正值即可使用。如果不能正常使用的,也可以降级使用,直至报废处理。


问题: 高效检漏一定要在额定风速下吗?上游浓度达不到怎么办?

答:高效过滤器检漏,一定要在满足设计送风量和设计换气次数的运行状态下进行,不需要一定满足高效过滤器本身的额定风速。上游浓度达不到,一是上游空间太大,二是仪器发烟量太小。可以采用单个高效发烟的方法,可以由冷发烟改为热发烟,可以由发烟量小的仪器改为发烟量大的仪器,可以由多个仪器同时发烟,直到达到规定的检测浓度。


问题:D级区高效检漏需要定期做吗?

答:需要,ISO14644规定高效过滤器检漏周期,无菌区半年,其它自行制定,但是最长不超过2年。除非你的高效安装在一般区,不作为洁净区要求。


问题:请教洁净区必须要设置洁具存放间吗?

答:并非所有洁净级别的洁净区都必须设置洁具间,一般A、B、C级别的洁净区不建议设置洁具清洗存放间。设置洁具存放间是为了清洗后的洁具存放,一般清洗操作不得对洁净区造成污染,洁净区的洁具可以在D级区集中清洗、干燥、集中存放,使用的时候可以传递到C级区使用,或者灭菌干燥直接进入无菌区使用。


问题:洁净区多个净化空调机组的开停机顺序。

答:为了保证洁净区不同洁净级别的压差梯度,一般顺序是按照“先开高级别后开低级别”空调机组的顺序。停机顺序相反。同时如果有排风机组,也应该先开送风机组后开排风机组、先停排风机组后停送风机组。


问题:冬季纯化水制备开启加热功能吗?

答:RO膜的产水能力随着温度的降低而降低,RO膜通常设计温度都在25度左右,每减低1℃,产水率降低2-4%,但过度提高温度会造成除盐率下降和浓差极化状况,过低温度导致产水量下降严重,增加高压泵负荷,所以一般建议最佳水温在22-28度间运行。冬季水温过低,可以开启原水加热功能。如果你的产水能力可以满足用水需要,也可以不开加热功能,对RO系统也没有什么不利影响。


问题:电子衡器日常校准是多点还是单点?

答: 虽然我们看到很多制药企业在做日常校准时使用3点4点5点或者更多,但是其实并无必要,通常对于称量设备的整个量程段来说,其不确定度是受到天平各个指标的影响的,包括灵敏度、线性(灵敏度和线性合并为示值误差)、偏载、重复性等等,其实真正目前只要企业每天执行的只是示值误差(放一个砝码,看显示值与证书的修正值之间的差值是否超过设定的允差,但是其实其它指标都未测试。从原理上来讲,如果只是测试示值的误差,是在大量程做是最好的,因为从不确定度的原理上来讲,在大量程段,引起偏差(不确定度)的主要因素来源就是示值误差,在小量程段,来源因素是重复性,所以,很多制药的同仁在用很小的砝码在小量程段进行测试,其实对于电子天平的原理来讲并不科学。原理上,大量程做示值误差的测试,小量程(小于5%的量程段)做重复性是最理想的。


但是为什么大部分的企业是目前这样做呢?一是因为原来使用的都是机械天平,其原理和电子天平是不同的。另一点,汲取国外先进同仁的经验,他们也是这样做,好像没有人说是错的,而且检查也都可以通过。但是我们可以发现,任何的一份不管国内的GMP还是国外的GMP,或者中国的药典,还是国外的药典,都没定义该怎么做测试,该怎么取频率和允差,这是因为每个企业的应用和流程都不同,需要通过自身的分析和评判来制定相适应的校验流程和允差。其原理还是基于风险分析和评估,确认设备的关键程度来做判断。


USP通则草案中,小量程通过重复性判断不确定度,判定仪器设备是否适用于某些特定的称量流程,5%-100%则要求用户对于设备进行准确度的测试(accuracy),允差至少是0.1%。


其实现在的电子秤也基本上都有零点跟踪功能了,所以如果设备没有问题,基本都能回到零点或零点附近,这与设备的精度关系不大。


日常测试应该通过简便快速的方法判断设备是否适用流程的要求,而检定是对于仪器设备的全面的性能测试,并确定是否符合相关的标准,更多是针对仪器的性能指标判断,两者的目的是完全不一样的。


问题:洁净室检测的最小采样量该信哪个标准,三个标准三个值?

一个是GBT16292规定的 、一个是ISO14644-1、一个是GB50591。


答:GB50591-2010《 洁净室施工及验收规范》,GBT 16292-2010 《医药工业悬浮粒子测试方法》,ISO14644《洁净室及相关受控环境》。


按照GMP要求,悬浮粒子测试的最小采样点数的设计、最少采样量的可接受标准、最短采样时间的规定,做洁净区洁净级别确认的时候应遵守ISO14644标准,日常监控的采样点数、采样量、采样时间,可以执行GBT16292-2010。


另外,项目通过哪一个国家的审核,就执行那一个国家的相关规定,或者最简单的方法就是,每一项都按照最严格的标准执行,也就是从严原则,同时符合所有的相关规范。


问题:灭菌柜上的多个压力表都需要强制检定吗?

答:蒸汽灭菌柜属于压力容器,设备上有用于显示腔室、夹套压力的压力表,也有监测腔室压力的压力变送器,夹套和腔室都会通入大于1Bar的纯蒸汽或者工业蒸汽,这些仪表应该都符合强检仪表中“医用高压灭菌器,高压锅压力的测量”这一条件,应该属于安全防护类仪表,原则上应该强制检定。


实际上,如果一个压力容器的一个腔体上,有一个机械式压力表(包括安全阀)进行强检,其它的传感器可以不进行强制检定,比如灭菌柜内有N个压力探头,不需要都检定。即使都是同样的压力传感,也可以只强制检定其中之一,作为安全附件,其它的只做校准就可以了。


问题:口服头孢拉定颗粒生产线的纯化水分配系统能否与其它生产线共用,有什么风险?

答:正常运行时,分配系统管道内是正压(纯化水是24小时连续运行),不会存在交叉污染的风险,可如果有系统排空时,或者某一点用水量过大造成后段管道负压,可能存在倒灌的风险。如果局部管道被污染,就会同时影响两条生产线,同时头孢类属于高致敏性特殊产品,从硬件上最好是使用独立的水循环系统,这样可以更好的避免交叉污染,如果硬件上不能分开,那就要进行严格的使用管理。


问题:纯蒸汽干度、过热度、饱和度标准怎么定?怎么测试?

答:EN285有对纯蒸汽的干度、过热度、不凝性气体标准。

以根据纯蒸汽的不同用途来制定相关的可接受标准,也是没问题的。

至于测试,可以使用蒸汽质量检测仪。


问题:注射用水隔膜阀经常漏水什么原因?

答:经常漏水,一般是隔膜阀膜片损坏,损坏原因如下:

1、膜片本身质量有问题。

2、打开或关闭隔膜阀时用力太大挤压或撕裂膜片。

3、隔膜阀膜片选型材质不正确。

问题:求教卧式储罐的液位标定方法?

答:容器标定是对容器的容积和液位显示进行实际测量,找到液位与容积的对应关系,从而可以知道某液位下的物料量。对于比较重要的容器要求绘制标定曲线,标定的一般步骤如下:

1、标定前的准备:

根据需要预制好标定使用的短管接头、流量计(已调校好的)、软管等,并将它们连接好。准备好所需的工器具,如对讲机、记录表等。


2、确定零点

对于差压式液位变送器,其仪表零点为仪表安装口位置处,而对于浮筒式液位计,其仪表零点则为浮筒的最低点。

在容器系统隔离的情况下(容器的底部要密闭,防止漏水,影响标定数据的准确),可以通过流量计计量向容器内加水,注意容器的顶部必须敞口或留有放空口,防止标定过程憋压或形成真空,加水时应分几次进行,操作人员要根据容器的体积及零点体积确定每次的加水量。加水量接近零点时,每次加水量应尽量少,才能准确地找到零点。


在加水之前,仪表人员应事先将液位计调零处理。加水后当液位计指示开始有变化时,说明实际液位已达液位计零点。


3、找出容器体积与液位计指示值的关系。

标定出液位计的零点后,可继续向容器内加水,记录加水的量和总的加水量同液位计指示值(包括控制室指示值,现场仪表指示值)。加水量可根据具体容器的体积来确定。一般来说,每次加入量应保持一致。注意在每次加水完毕后,静置3~5分钟后,才能读取记录液位计指示数据。


问题:固体制剂车间里面如有粉碎间,设地漏和用水点吗?

答:地漏主要是用来排尽地面的积水。洁净区尽可能保证无积水存在,所以一般不需要设置地漏,除非必须冲洗地面才需要设置地漏。正常的清洗排水、设备排水,应该通过密闭管道与阀门控制排放。粉碎间是否设计用水点,要根据用水需要设计,如果设备需要CIP在线清洗,就需要有用水点,否则就不需要。


问题:胶塞跟铝盖公用一个湿热灭菌器是否可以?有人说铝盖会污染胶塞?

答:如果是胶塞铝盖清洗灭菌机,那么可能在清洗过程中会有脱屑的风险,交叉污染的可能性还是存在的,如果每批次清洗灭菌之间有足够的设备清洗、清洁,公用的风险是可以接受的。如果是免洗胶塞和免洗的铝盖,应该是装呼吸袋密封湿热灭菌,那么交叉污染的风险应该完全是可以接受的,所以,胶塞铝盖共用一个湿热灭菌器完全没有问题。


问题:设备使用日志和设备运行记录的区别?

答:新版GMP对生产和检验设备提出要求,需要有使用日志,详细记录设备使用、清洁、维护的日期、时间,药品名称、批号等等相关信息。也就是说这台设备(仪器)“什么时间到什么时间、由谁、进行了哪些使用、操作、清洁、维护、校准……活动”,使用和操作涉及到“哪些药品名称、批号,或者哪些关键信息”。关注点在于追溯与产品生产质量相关的活动。


而设备的运行记录,是按照时间间隔顺序记录设备的主要运行参数和运行状况的记录,同时也可以记录设备的使用、清洁、维护……等信息。关注点在于设备本身的运行性能和运行状况。


问题:仪器校验失败该怎么办?

答:仪器校验,专业词汇应该分为“检定和校准”两类,如果发生检定或校准失败,或者出现仪器失准,应该首先做好记录,并进行调整或维修使其恢复正常。


 校准过程如不能调整使其恢复正常,可以记录误差修正值,使用过程进行修正记录。检定不合格,就需要出具不合格报告。


 从GMP方面考虑,检定或者校准出现失准,无论是否可以调整和修正,都应走偏差程序,除了进行调整或维修之外,对之前的检验、生产等质量活动进行风险评估,对产品质量进行回顾,评估已受到的质量影响。


调整或维修后仍不能校准合格,可以读数增加修正值使用,校准本身就不做合格与否的判定,只要知道偏离多少数值就可以了,加修正值即可使用。如果不能正常使用的,也可以降级使用,直至报废处理。


问题:高效过滤器的更换周期是如何定义的?

答:高效过滤器更换周期一般按照供应商说明书推荐使用寿命进行定期更换,同时根据洁净级别、高效受保护状况、污染程度、产品风险进行更换周期的调整,并且需要定期进行高效检漏,检漏周期推荐无菌区半年、C级区1年、D级区2年,根据高效检漏情况或者高效过滤前后压差情况进行更换。高效过滤器有破损的,可以按照规定进行修补,不符合要求的应当予以更换。


问题:无菌制剂用到的空压机还是有油压缩机?你怎么看?

答:对于药品生产过程中不同剂型、不同用途的压缩空气,含油量的可接受标准可能会略有差异,所谓的“无油压缩空气”也只是符合一个检测限度要求而已。


如果使用“有油润滑”空压机,通过后续一系列的除油措施,也可以达到压缩空气的油分合格。所以并没有强制要求使用无油空压机。


无油空压机指的是压缩部件不直接使用油润滑,但是空气中也会含有一定的油分,也并不能保证压缩空气绝对的“无油”。但是为了保证压缩空气的油分合格、后续除油措施的简便,使用无油润滑空压机也成为一种趋势。


问题:你们企业的设备设施是按风险评估进行的预防性维护保养吗?

答:对于设备设施的预防性维护,一般是遵循设备设施的使用性能衰减规律和各部件正常使用的磨损规律,根据各部件的设计寿命和使用寿命来进行预防性维护。基于设备对药品质量的影响性和部件对药品质量的关键性,基于设备或部件功能失效对于药品质量的风险,可以对预防性维护周期进行调整,也可以根据其风险程度来确定遵守不同的维修流程、审批程序和变更控制程序。


问题:固体制剂车间的洁净压缩空气使用点末端需要安装除菌过滤器吗?

答:洁净压缩空气的使用,一般以不影响药品质量、不给环境带来额外的污染为原则,那么洁净压缩空气的微粒、微生物限度至少应该符合与产品暴露操作相同的洁净级别要求,生产工艺中作为物料输送的洁净压缩空气,洁净度应尽可能高于暴露环境的洁净度要求,以降低微粒和微生物污染的风险。


如果洁净压缩空气主管道装有符合要求的过滤装置,管道系统经过清洁消毒,能够确保末端压缩空气的使用要求,末端不装过滤器也可以,安装除菌过滤器更不是必需的要求。但是为了降低污染风险,大家通常都习惯于在管道的适当位置安装过滤器。


问题:设备上自带的电压表和电流表需要校准吗?

答:电流表和电压表属于国家非强制检定计量器具范畴,由企业根据计量器具的实际使用情况,本着科学、经济和量值准确的原则自行确定是检定还是校准,校准周期也可以由企业自行确定。毋庸置疑的是,肯定需要校准。最简单的方式是仪表制造商出厂校准后终生使用,或者安装后校准一次终生使用,或者定期比对校准,或者在线校准,周期可以制定长一些。


问题:非最终灭菌产品,车间停产6个月,空调系统,水系统做适当的检测,还是应该再验证?...

答:要看停产6个月之中设备采取了哪些防护措施,如果空调系统、水系统一直都是正常运行的,只是没有进行日常监测检验,就不需要再验证,只要检测合格就可以使用了。


如果停产期间没有正常开启,但是进行了必要的防护措施和定期的预防性维护检查,那么按照SOP重新开启之后,进行必要的清洁、消毒,日常监测合格就可以投入使用了。


如果停产停机后没有有效的防护措施和检查维护措施,就需要重新进行OQ/PQ再确认了,当然每一阶段的监测周期可以自行制定。


问题:我厂的纯化水设备一直没加药,现在想加药,共有四个加药装置,分别是絮凝剂、阻垢剂、亚硫酸氢钠、氢氧化钠,请问分别添加浓度一般多少?絮凝剂和阻垢剂的化学名称是什么?

答:如果一直没加药水系统运行正常、水质正常、RO膜没有出现异常状况,建议不加药,或者仅仅启用氢氧化钠进行Ph调节,或者根据需要启用部分项目。


添加浓度可以咨询设备供应商或者药剂供应商。一般絮凝剂、阻垢剂的种类不同浓度也不相同。一般亚硫酸氢钠用来还原原水中的余氯,浓度1%-5%,可以根据余氯浓度通过调整滴加速度来控制加入水中的总量,以降低余氯对RO的损害,或者充当停机时候的RO保护液1%浓度即可。调节Ph的氢氧化钠浓度一般也是1%-5%,根据ph值通过调整滴加速度来控制加入水中的总量。

【第七十一条】设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途,应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险,便于操作、清洁、维护,以及必要时进行的消毒或灭菌。


问题:我公司需进行纯化水微生物限度检查和沉降菌检测,为此需建立微生物室,请问灭菌设备一定要用双扉吗?

答:对此没有强制要求。


问题:结晶液的分离设备用敞口容器吗?

答:结晶液的分离设备的选型应依据产品工艺的需要,尽可能釆用密闭生产的方式。采用敞口容器时应注意防止污染和交叉污染。


问题:配液的定容问题一直困扰着我们,以前采用的是玻璃液体计(连通器原理),但死角不易清洁;后改为压力式传感器,但使用的效果很不好,锅盖上稍有一点压力后,显示就不准确;还有不同密度的液体,定容体积也有误差,如何解决这个问题?

答:根据产品剂量的精度要求、配液的容量、校验的可操作性、清洁与灭菌操作的可实现性等因素选择合适的配液定容方法。常采用重量法、使用地秤或称重模块等方法替代玻璃液体计、压力式传感器等方法。


问题:在分装粉针生产线设计中,目前国内的做法是“一拖二、一拖三,一拖五”,即1条洗瓶、烘瓶线后接2台、3台、5台粉针分装机,就把一个批次分成了几个亚批;输送空瓶和压塞瓶的轨道有交叉;造成A/B级区较大,气流组织的均一性难以保证。但如果按欧美国家一对一的做法,我国大部分分装粉针都是抗生素,出厂价较低,成本过不去,这个矛盾很突出,设计院和生产厂都非常为难。

答:不赞成“一拖几”的做法,如果要这么做,要有充分的验证数据来证明。

点评:

1、很多是串联设计,轨道会出现交叉,从而出现上下交叉,碎瓶渣,玻璃屑,摩擦的颗粒等会向下进入下面的瓶子;

2、“一拖几”的设计往往需要使用较大的隧道烘箱,例如1200瓶/分钟,加大了对烘箱的加热系统、洁净系统的压力,需要进行更详细的热分布试验;

3、若验证不充分,导致烘箱内的温度不均匀,可能使局部温度过高,从而导致破瓶,所产生的碎破璃对连续生产及产品可见异物产生不良影响;

4、温度过高还会造成密封垫老化,甚至完全熔化,进入产品当中;

5、只要是隧道式烘箱,过滤材料就会产尘,从而在隧道中无法实现A级,尤其是5μm的粒子容易不合格;

6、“一拖几”的设计,会造成瓶子在轨道上停留的时间很长,风险增加;

7、由于这种“一拖几”的生产线通常用于抗生素粉针的生产,抗生素又抑菌,微生物监测无法发现问题,只能通过加强中间控制及环境的徵生物监测来监控;

8、如果一台设备发生故障,维修会给整个系统带来风险。


问题:旧式冻干机(即手动上料拒),是否满足2010年版GMP的要求?

答:手动上料风险较大。无菌生产不仅仅应该关注物料转移,还应关注无菌工艺操作、环境控制、设备清洗与灭菌、无菌操作行为与培训、净化空气流型等因素。


问题:小容量注射剂的洗烘灌联动线中隧道烘箱的高效过滤器,现有许多都无法进行PAO(气溶胶)检测(没有预留验证口),更换设备是可以符合2010年版GMP的要求,但如在现有设备条件下,可采取其他什么方法,使隧道烘箱符合2010版要求?

答:现有设备可以通过改造来满足PAO检测的要求。

点评:也可以制作一个模拟环境,将高效过滤器在模拟环境下验证。


【第七十七条】设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染,应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。


问题:不与药品直接接触的地方是否可以不采用食品级滑润油,如液体灌装机传动部分?

答:可以。液体灌装机传动部分使用的润滑剂不得因泄露对产品造成污染。如润滑剂的泄露有对产品污染的风险,应采用食用级滑润油。


问题:生产设备料液搅拌缸上部减速箱里面的润滑油,有可能顺着搅拌轴漏进料缸,但设备采用了防漏装置(防漏油导流槽)。如减速箱漏油,通过导流槽流到缸外,以上情况是否还必须用食用级的润滑油?

答:不允许润滑剂、冷却剂进人料液,如果有泄漏可能的要用食用级的润滑油。

点评:使用防漏装置应确保其有效性,同时应及时检查导出润滑油不得泄漏、污染其他物料、产品和生产环境。即使使用了食用级的润滑油,一旦泄漏进入产品、物料也应按偏差流程处理。


【第八十一条】经改造或重大维修的设备应当进行再确认,符合要求后方可用于生产。


问题:化验室的仪器维修后是否要进行重新验证?如HPLC(High Performance Liquid Chromatography,高效液相色谱)更换氘灯或电路板、修理进样器。

答:需要重新确认。

点评:维修、更换关鍵部件需要针对影响部分重新确认。更换氘灯需要校验, 换电路板视其功能而定,如果是主板需要确认;修理进样器需进行功能测试和校验。


问题:此条款中重大维修涵盖哪些?是重要部件更换还是设备结构变化或其他?

答:主要考虑的因素是是否可能改变了验证状态。经风险评估识別出关键部件、控制系统和设备结构等发生了影响药品质量的改变则一定要再确认。

点评:大修后,输入值、输出值、显示的范围等是否还一致,不一致就是重大变化。如纯化水反渗膜的更换,假知更换的不是原厂产品,首次出水的电导范围及指示压力都发生了较大改变,此种情形应视为要重新确认。


问题:再确认是否与设备再验证一样?还是需从URS(用户需求标准)、IQ(安装现状检查)、OQ(设备运行参数检查测试)、DQ(设计确认)、PQ (与工艺匹配性测试评估)各部分按序进行验证?

答:设备确认通常四个阶段DQ、IQ、OQ、PQ,如果是现有设备,针对实际现状进行确认,确认程序是IQ、OQ、PQ;如对现有设备的改造,评估已经有的URS,必要时要进行修改补充或制定URS,进行四阶段确认。


【第八十五条】已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。


问题:是不是意味着一定要清洗完毕就马上烘干?采用空调加大通风干燥方式是否符合此条?

答:物品应该在清洗后干燥,干燥后再存放。干燥可采用压缩空气吹千、烘干、通风等方式,不推荐采取空调加大通风干燥方式。空调加大通风干燥方式耗时长,干燥效果不理想。

点评:清洗完毕的设备应及时干燥,以防微生物滋生以及水或溶剂、清洗剂对设备的腐蚀、氧化,干燥一般采用烘干、压缩空气吹干的方式。通过通风的方式干燥,应考察干燥的时间较长造成的不良影响。


问题:设备洁净后干燥保存可以减少微生物的滋生,请问有什么方法可以,用于口服液体制剂密闭管路的干燥?

答:根据工艺需要决定是否需要干燥。如需干燥的,可釆用经过滤的压缩空气吹干。


问题:小件的清洁及生产用具的干燥,我们用吹风机吹干,可以吗?

答:不得采用吹风机吹干,直接接触产品的设备内表面,易产生悬浮粒子。可采用洁净的压缩空气吹干。


【第八十六条】用于药品生产或检验的设备和仪器,应当有使用日志,记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。


问题:设备使用日志就是设备使用记录吗?

答:不仅是使用记录,使用日志强调的是能够按时间追溯,采用日志方式连续记录设备的使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号。企业可根据自身的设备管理方式来设计记录方式。设备使用日志比设备使用记录内容更广泛。


问题:每台设备都必须填设备使用日志吗?还是只要填写关键设备?如空压机是否需要填写?

答:“用于药品生产或检验的设备和仪器”都要求有设备使用日志,而其他设备应根据其使用目的确定是否需要建立使用日志。空压机应写,特别是制备直接接触药品的压缩空气的压缩机。

点评:关鍵设备应该建立使用日志,记录设备的运行、维修保养、校验等信息便于设备管理和追溯查询。


【第八十七条】生产设备应当有明显的状态标识,标明设备编号和内容物(如名称、规格、批号);没有内容物的应当标明清洁状态。


问题:生产设备应有状态标识,未提到检验设备的状态标识管理,是否可以只对异常状态给予标识?如“故障”“报废”,不用标明其“运行”或“清洁待用”等

答:检验设备一般情况只需标识“校准”状态,不用标明其“运行”或“清洁待用”等。“停用”“故障”“报废”应标明。

点评:检验设备应标明校准期间和状态。如果是限制使用的,对限制范围应予以明确标识;如果设备在校准期间发生故障、偏离应贴“禁用” 标示。设备因为各种原因长期停止使用的应贴“停用” 标示。


【第九十条】应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查,并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。


问题:如何理解“校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围”?是指生产前的校准还是定期校准。

答:定期校准。

点评:设备的使用范围可能超出企业的实际使用范围,执行校准时仅需考虑覆盖企业的使用范围不必覆盖设备自身的使用范围,此要求针对的是定期校验,企业可根据自身情况确立使用前的校准范围或校准点。


问题:关于校验,是否需要对仪器进行相应分类,以便采取不同级别的控制,并通过不同标签予以识别?一些容量瓶、试管、滴定管的校验由企业高级化验员负责校验是否可以?

答:通常情况下,企业根据校验仪器的重要程度将其进行分类管理。


【第九十一条】应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准,所得出的数据准确、可靠。


问题:较大不锈钢罐的称重系统在每次使用前进行校“零”,算不算校准?如不算, 每次都要用砝码去校准吗?用多大的砝码去校?

答:对较大不锈钢罐的称重系统应该通过定期确认来确认其称量的准确性。日常可以通过校零进行校准。

点评:日常使用可通过先在罐内放入一定量的水,通过称重系统称重,然后将水放出称量其重量,进行复核校准。复核重量的选取应根据罐的大小、工艺要求的精度确定,也可进行多点复核。


问题:对于检验仪器及天平,是不是每次使用都需要校准?校准后可以有一定周期吗?

答:应依据企业的校准管理要求确定校验频次和方法。通常情况下天平要求每天或每次使用前进行校准。

点评:天平作为精密仪器易受外界影响,同时称量数据是后续实验的基础,称量数据的准确性至关重要,所以除周期性的校验外至少需要进行日校,以复核天平的准确性,日校还可以及时发现天平的故障,减少追溯、调查区间和工作量。如果设备保持开机状态且状态稳定,可以仅进行日校,以下实验室设备通常需要日校:pH计、密度仪、紫外分光光度仪、红外等。其他设备是通过系统适用性检查每次使用状态,如:HPLC、气相色谱仪、水分滴定仪等。


【第九十二条】应当使用计量标准器具进行校准,且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号,确保记录的可追溯性。


问题:化验室玻璃量具的校验,自己企业可以进行吗?

答:对于非国家强制检定的玻璃器具,企业可以自行根据制定的校验规程进行。对于已经列入国家计量法规中强制检定的玻璃器具必须由外部有资质的计量单位进行校验,如:省市级的计量院、计量所。

点评:企业可以依据国家计量管理法规建立计量校准管理体系,对计量员进行培训和考核,颁发上岗证,完成校验工作。


问题:企业是否可以购买标准计量器具,自行校验计量器具?

答:按照计量法规,需要强检的送法定计量部门校验。非强检的企业可以自行校验,所用标准计量器具应送外部校验。

点评:按照计量法规,需要强制检定的需送法定计量部门校验,非强制检定的企业可以自行校验,所用标准计量器具应当送法定计量部门校验。企业可以依据参照国家计量管理法规建立校准管理体系,对员工进行培训和考核,颁发上岗证,完成校验工作。


【第九十三条】衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识,标明其校准有效期。


问题:在设备部分提到的校验标示,红色和绿色两种颜色用在设备的什么时间?绿色和白色标识使用时的区别是什么?

答:企业自定。通常情况下,红色表示不合格,绿色表示合格,白色一般表示准予使用。

点评:红色一般标示不合格、禁用等禁止性信息,绿色标示合格、正常、安全等信息,对需校验的设备表示在校验周期内正常使用时设备的显示准确可信,白色一般表示准予使用,表示设备、仪表仅用显示并不要求准确,贴白色标示的设备一般可以不进行周期性校验,例如一些显示液位的U 形联通管,仅用于粗略显示是否有液体和大概的液位,浮子式流量计仅显示有流量或粗略的流量。


【第九十五条】在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的,应当按照操作规程定期进行校准和检查,确保其操作功能正常。校准和检査应当有相应的记录。


问题:规范中说到的自动或电子设备的校准和检查,在实际情况中会遇到一些不好拆装的装备,比如由PLC( Programmable Logic Controller,可编程逻辑控制器)控制的温度,或由一些温度模块控制的,这一类仪器可否用其他的比对法?

答:可以采用比对法,还可以采用定期的设备确认、工艺验证等方法来评价不可拆卸的仪器仪表的准确性。这些方法都应建立相应的SOP,并且相关人员应经过培训。


【第九十六条】制药用水应当适合其用途,并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。


问题:口服中药制剂的用水可否使用饮用水?

答:中药材的前处理和提取可以用饮用水。口服中药的制剂生产用水应为纯化水。


问题:口服中药制剂使用纯化水的话,电导率应为多少?

答:执行《中国药典》的规定。


【第九十七条】水处理设备及其输送系统的设计、安裝、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。


问题:集团内部共用的水系统分别供应两个公司,是否两个公司都需要验证?

答:是。因为至少管路是不同的。集团内部共用的水系统验证必须包括两个公司的所有储罐、管路及用水点。

点评:子系统需要分别验证。


【第九十九条】纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环,注射用水可采用70℃以上保温循环。


问题:如果注射用水不采用70℃以上保温循环,应如何证明其可行性?用验证可以吗?是否通过21天的验证证明其在常温下循环,且水质符合质量要求即可?

答:可以,采取的其他方法要能够防止微生物的滋生,并经过验证。但还是建议采用规范确定的方法。

点评:GMP规定采用70℃以上保温循环是经过研究和实践得出的,低于70℃保温循环,水质不合格的风险很大,所以不推荐使用。


问题:若生产不能连续,期间停产一个月,纯化水罐不存水可以吗?

答:可以。

点评:水系统及纯化水罐停用期间应排空,再次使用前应彻底消毒灭菌,检验合格后方可继续用于生产。


问题:80℃以上易产生锈红,那条款中70℃以上,不包括80℃吗?还是“70℃以上”?是否可以理解为70—80℃?

答:控制在超过70℃的水平即可,不宜采用接近80℃的温度。


问题:制药用水(注射用水)采用了70℃循环保温,是否可以有效抑制微生物的生长繁殖?日常监测中微生物控制频次是否可以适当減少 ?

答:监测的频次可以根据验证和日常监测结果来确定。

点评:必须有完整的验证数据支持以及风险分析、风险评估、风险控制手段,同时还应回顾历史数据,合理确定控制频次。


问题:注射用水可采用70℃以上保温循环。问题是:这是一个技术标准,但是写在规范里,是不是可以认为只要达到了70℃以上保温循环,注射用水系统就可以不进行验证了?

答:不对,70℃以上保温循环只是手段之一,不能保证其他环节,所以不能替代验证。


问题:对于注射用水系统,现在要求采用70℃以上保温循环,是否表示85℃以上保温存储不能采用(仅针对贮罐采用85℃以上保温 )。                       

答 :通常情况下应采用通行的70℃以上保温循环,如果釆用85℃以上保温存储等其他方式应经过验证。      

点评:一般釆用70℃以上运行的较多,温度越高运行成本就越高,企业应综合考虑。


问题:制水系统的纯净水和注射用水,用紫外线消毒等方法是否可行?若不行,应该用什么方法消毒?

答:紫外线消毒方法对抑制水系统中的微生物负荷有一定作用。但仅用紫外线消毒不可行,可采用巴氏、过氧 化氢、臭氧等方法。对注射用水、制水及分配系统推荐釆用纯蒸汽灭菌或过热水消毒方式。


【第一百条】应当对制药用水及原水的水质进行定期监测,并有相应的记录。


问题:对原水水质进行定期监测,是企业自己检测吗?如果是,检测哪些指标呢?

答:企业自己定期检测,自行制订内控标准。定期监测主要是为了观测水质的变化情况,以避免对饮用水的生产带来不利影响。


问题:如果饮用水直接用自来水是否不要求定期检测?

答:要求定期监测。

点评:一般检测周期为每季度一次。


问题:蒸馏水机出口的水是否检测?

回答:需要。

点评:蒸馏水机出口的水应检测。虽然蒸馏水机出口的水微生物指标风险可能不大。但是,理化指标受到的影 响应通过验证和监控予以确认。如:电导率、重金属、不挥发物等指标可能会受到设备、环境的影响。


【第一百零一条】应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒,并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。


问题:制药用水微生物污染达到警戒限度时,应当按照操作规程处理。请问警戒限度、纠偏限度的具体数值如何确定?

答:警戒限度根据验证和日常监测数据设置。纠偏限度可以依据法规标准制定。警戒限度和纠偏限度不同于工艺参数和产品规格标准,只用于系统的监控;警戒限度和纠偏限度应建立在工艺和产品规格标准的范围之内;超出瞀戒限度并不—定意味已危及产品质量。达到警戒限度,应密切关注水系统的工艺参数,进一步严格执行操作规程,增加监控频率,不必采取纠偏措施。

来源:蒲公英